| 脑代谢改善药 | 奥拉西坦与吡拉西坦、茴拉西坦是目前临床上常用的三种脑代谢改善药，为吡咯烷酮类衍生物，由意大利史克比切姆公司于1974年研发成功，1987年上市。奥拉西坦的作用机制与吡拉西坦类似，可促进磷酰胆碱和磷酰乙醇胺合成，提高大脑中ATP/ADP的比值，使大脑中蛋白质和核酸的合成增加，具有改善老年性痴呆和记忆障碍患者的记忆和学习功能。在动物实验中证明，它在各种行为实验中能改善思维记忆功能和学习成绩，能减轻大脑电休克所致记忆力损伤，拮抗患自发性高血压脑血管损伤大鼠学习能力的降低，它能升高大鼠皮质和海马部位乙酰胆碱的运转，增加有利于对胆碱摄取的亲和力。适用于脑损伤及引起的神经功能缺失、记忆与智能障碍的治疗。
奥拉西坦最大的优势在于水溶性强，更适于注射给药。奥拉西坦九十年代批准进口我国后，曾给当时商业运作较好、药效略强的茴拉西坦较大冲击。国内外研究表明奥拉西坦较脑复康（吡拉西坦）具有更高的药理活性和显著的临床疗效，号称脑复康的替代产品。
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| 合成方法 | 一、2-(3-乙氧甲酰-4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(3)的制备
在反应瓶中，加入亚氨二乙酸乙酯648g(3.43mol)，无水二氯甲烷3600ml和三乙胺572ml，于0℃滴加2-乙氧羰基乙酰氯619g(4.11mol)和二氯甲烷1.lL的溶液(内温不超过10~15℃)，滴毕，于室温搅拌2h。反应毕，放置过夜，分出有机层，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，得油状物(2)。
在反应瓶中，加入金属钠75.6g(0.243mol)和无水乙醇2.7L的溶液，于室温下加入上步反应(2)和无水苯1.5L，加热搅拌6h。反应毕，冷却至室温，用水提取数次，合并水层。用浓酸调至pH1，过滤，干燥，得粗品(3)。乙醇重结晶，得(3)。 mp175~179℃。
二、2-(2-吡咯烷-2,4-二酮-1-基)乙酸乙酯(4)的制备
在反应瓶中，加入(3)20g(0.077mol)，乙腈200ml和水1.8ml，加热搅拌回流20min。反应毕，分出有机层，水层用乙腈提取数次，合并有机层，无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压回收溶剂，冷却，析出固体，干燥，得(4)，mp87~91℃。
三、2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯(5)的制备
在反应瓶中，加入(4)22.25g(0.12mol)，无水二甲氧基乙烷445ml，冷却至0℃后，加人硼氢化钠1.52g(0.04mol)，于0~5℃中搅拌10min，室温搅拌0.5h。用20%盐酸酸化，过滤。滤液减压回收溶剂，将剩余物溶于适量二氯甲烷中，无水硫酸镁干燥。过滤，滤液回收溶剂，剩余物经色谱柱纯化，得(5)，mp180℃(dec)。
四、奥拉西坦(1)的合成
在反应瓶中，加入(5)8.9g(0.048mol)，甲醇300ml，于0℃下通氨至饱和，放置过夜。反应毕，减压回收溶剂。将剩余物溶于适量二氯甲烷中，加入活性炭脱色后，过滤，冷却，将其缓慢加入异丙醚200ml中，析出固体，过滤，干燥，得奥拉西坦(l)，mp161~163℃。
图1为人工合成奥拉西坦路线图。 |
| 化学性质 | 从甲醇得白色微结晶性粉末，熔点165～168℃。
(R)-构型：从丙酮-水得结晶，熔点135～136℃。[α]D+36.2°(C=1．00，水)。
(S)-构型：从丙酮一水得结晶，熔点135～136℃。[α] D-36.0°(C=1.00，水)。 |
| 用途 | 为吡拉西坦的衍生物，有中枢兴奋作用，能促进脑代谢，显著提高和促进大脑记忆，对老年性记忆和精神衰退有效。本品服后大部分以原型药自尿排泄，在体内不积蓄，吸收良好，耐受性良好。用于老年人大脑功能不全、记忆力减退，尤适用于老年性痴呆症，还可用于神经官能症、脑外伤、脑炎等脑部疾病的康复期治疗等。 |
| 用途 | 智能促进药，用于老年性脑功能不全性精神综合症、精神行为紊乱等。 |
| 用途 | 奥拉西坦为吡拉西坦的类似物,可改善老年性痴呆和记忆障碍症患者的记忆和学习功能。 |
| 用途 | 本品为吡拉西坦的类似物，可改善老年性痴呆和记忆障 碍症患者的记忆和学习功能。 |
| 生产方法 | 方法1：4-氨基-3-羟基丁酸和二(三甲基硅烷基)胺反应，对羟基进行保护，然后内酰胺化生成内酰胺，以2-溴乙酸乙酯对氨基进行烷基化，生成2-氧代-4-三甲硅氧基-1-吡咯烷乙酸乙酯，水解脱去羟基上的保护基，再氨解得到奥拉西坦。
方法2：648g亚胺二乙酸乙酯溶于3600ml无水二氯甲烷和572ml三乙胺中，在0℃和搅拌下，滴加619g 2-乙酯基乙酰氯溶于1100ml二氯甲烷中的溶液。在滴加过程中，注意反应温度不要超过10～15℃。加毕，在室温下搅拌2h后，放置过夜。然后水洗，干燥，减压浓缩。得到的油状的N-(2-乙酯基乙酰基)亚胺二乙酸乙酯溶于无水苯中，然后在室温下，把该苯溶液加到75.6g钠溶于2700ml无水乙醇的溶液。回流6h，冷却至室温。用水不断地萃取反应液，萃取液合并，用盐酸酸化至Ph值为1。过滤析出的沉淀，重结晶得2-(3-乙酯基-4羟基-△3-吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯，熔点175～179℃。
将20g 2-(3-乙酯基-4-羟基-△3-吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯加入200ml热乙腈和1.8ml水中。回流20min后，用冰浴冷却，减压浓缩得2-(吡咯烷-2，4-二酮-1-基)乙酸乙酯，熔点87～91℃。
将22.25g 2-(吡咯烷-2，4-二酮-1-基)乙酸乙酯溶于445ml无水二甲氧基乙烷中，冷至0℃，加入1.52g硼氢化钠，在冰浴上放置：10min后，再在室温下放置30min。用20%盐酸酸化，过滤，滤液减压浓缩后，溶入二氯甲烷，用无水硫酸镁干燥。过滤，减压浓缩，层析后得2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯，熔点180℃(分解)。
8.9g 2-(4-羟基吡咯烷-2-酮-1-基)乙酸乙酯溶于300ml甲醇，在0℃时通入氨气，然后放置过夜。减压除去溶剂，剩余物溶入甲醇，用活性炭过滤。将滤液缓慢加到200ml异丙醚中，收集析出的沉淀，即为奥拉西坦，熔点16l～163℃。 |